残留溶济研究中需注意哪些问题?

在残留溶剂研究中需要关注以下六个问题:

1.药典附录中无限度规定和未收载的有机溶剂:如在药物的制备过程中使用到了这类溶剂,建议药物研发者尽量检查有关的毒性等研究资料,关注其对临床用药安全性和药物质量的影响。同时,本指导原则也将逐渐完善这些有机溶剂的相关问题。

2.未知有机挥发物:在进行检测时,有时可能会出现一些未知的色谱峰,建议对这些未知色谱峰尽量进行定性研究,并进行定量控制。有时候定性研究是比较困难的,建议可参考对未知杂质限量控制的方法,控制未知有挥发物的总限度。

3.多种有机溶剂综合影响:目前基本为单独控制,暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响。但由于目前的浓度限度是以每日摄取量为10g计算得到的,结合一般药物临床应用情况,该控制方法可行。但当使用的溶剂很多,或残留量较大的情况下,建议关注多种有机溶剂的综合影响。

4.中间体的残留溶剂:国内对中间体的控制尚不完善,目前仍建议直接控制终产品的质量。鼓励尝试通过多种途径有效地控制终产品的残留溶剂。合成过程中所使用的起始原料可分不同类别进行相应的控制。

5.制剂工艺对制剂残留溶剂的影响:制剂过程中有时使用有机溶剂,建议在制剂的质量研究中,对相应有机溶剂进行残留量研究和控制。

6.辅料残留剂的研究及对制剂的影响:辅料残留溶剂情况影响制剂的质量。新研发的辅料的残留溶剂研究与前述原料药的残留溶剂的研究一致。常规辅料的残留溶剂情况及其对制剂质量的影响,建议逐步予以关注。

在申报资料有关残留溶剂研究方面常见的问题:

1.不合理采用第一类溶剂,如:采用四氯化碳对中间体重结晶;

2.近期文献合成中已改用第二类溶剂,研究者仍采用远期文献一类溶剂;

3.无法避免第一类溶剂,文献检查不全面,比较文献跟踪不及时,(虽在前步使用)但又未检测。

4仿制药合成中采用二类溶剂,由于原国家标准未制订残留溶媒检查因而本品亦不检测。

5.第二类溶剂在合成中末三步前使用,但未检测。

6.第三类溶剂(如:常用丙酮)精制未检测。

7.不重视数据积累,不重视对中试、生产规模产品中残留溶剂的研究。

8.把所有合成中采用溶剂均制订入质量标准中。

9.供试品配制不合适,如:以水配置水难溶性药物,如:氯雷他定。

10.发现残留溶剂已超出允许范围,如氯仿残留量高于0 .006%,乙醇残留量高于0.5%,不分析原因、不优化工艺降低残留量。