稳定性研究因注意那些问题

稳定性研究的设计应根据不同的研究目的,结合原料药后果化性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行,须注意以下几个问题:

1.样品的批次和规模。一般地,影响因素试验月采用一批样品进行,加速试验和长期试验采用三批样品进行。

稳定性研究应采用一定规模生产的样品,以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规模一致药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。

对于中试规模如何界定的问题,在家在理解上也各不相同。应该说,如何定义中试规模不能简单地从 每批产品数量上理解,判断一个工艺是否达到中试的根本点应该有两点:一是该工艺所用的仪器设备及操作流流程应与大生产一致,不同之处仅在于规模比大生产小;二是规模与大生产不能相差过大。

2.包装及放置条件。稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行,这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。

原料药和药物制剂应与拟上市包装一致。原料药可采用模拟小包装,所用材料和封装条件应与大包装一致。

稳定性考察放置条件应考虑剂型、包材等多种因素。如:半透过性容器包装(塑料瓶、多层非PVC共挤袋)内的制剂,除了对常规指标进行考察外,还应该对其可能发生的水的损失进行评价。此类产品的加速试验应在较低的相对湿度的条件下进行,如:20%RH,以验证是否存在水分的丢失。

3.考察时间点由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律,因此研究中一般需要设置多个时间点考察样品的需求量变化。考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。如长期试验中,总体考察时间应涵盖所预期的有效期,中间取样点的设轩要考虑药品的稳定性物点和剂型特点。对某些环境因素敏感的药品,应适当增加考察时间点。

4.考察项目。在设计研究方案时应注意考察项目的齐全性,以便全面反映产品的质量变化。药物的稳定性一般包括物理稳定性、化学稳定性及微生物稳定性三个方面。物理稳定性是指药品因物理变化而引起的稳定性改变,如片剂的硬度、外观的改变,混悬液沉降体积比的改变,软膏的分层等。微生物稳定性是指因微生物的大量生长而引起的药品质量的变化,如未经灭菌处理、或灭菌不彻底所致的药品的霉变、产生恶臭和异味等。化学稳定性系指药品的化学质所产生的改变。我们在稳定性考察中,一般比较关注药品的化学稳定性,但对物理稳定性与微生物稳定性的变化却不够重视。药审中心在电子刊物关于“化学药稳定性申报要求的常见问题答疑”中建议:申报小针、粉针、输淮剂的稳定性研究除进行外观色泽、含量、pH、澄明度、有关物质等考察外,为了保证效期内产品的质量,需在效期末增加无菌、细菌内毒素(或热原)、不溶性微粒(输液剂)等的考察。

另外还应根据原料药的结构与制剂的特性设定必要的特异性的检测项目。

5.对分析方法的要求。评价指标所用的分析方法应经过充分的验证,具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。

方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。

6.“显著变化”的概念。稳定性研究中如样品发生了显著变化,则应改变条件再进行试验。一般来说,原料药的“显著变化”应包括:

① 性状,如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定,晶型、水分等变化超过标准规定;

② 含量测定超过标准规定

③ 有关物质,如降解产物、异构体的变化超过标准规定;

④ 结晶水发生变化;

制剂的“显著变化”应包括:

① 含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标;② 药品的任何一个降解产物超过标准规定;

③ 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每次给药剂量等)超过标准规定;

④ pH值超过标准规定;

⑤ 溶出度或释放度超过标准规定;

对包装在半通透性容器内的药品:

在经过30℃(±2℃)/40%(±5%)RH条件下平衡放置3个月后,与其初始值发生5%的水分减少被认为是“显著变化”。

7.需要重新配制使用药品的稳定性要求。对注射用粉针剂、溶液片剂等应考察临床使用条件下的稳定性。

方法:在实际使用条件下的时间周期内,采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价,在试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测评价指标。

8.多剂量产品的使用,拆封后的稳定性考察。对于多剂量产品的使用,拆封后产品暴露于外界环境因素,可能变得不稳定,容易使微生物超标,产生降解产物等;为保证产品的安全、有效,应进一步进行稳定性研究,将研究的结果写入使用说明书。

考察的样品:选择1-3批中试的样品,其中有一批应临近效期末;如果是多规格、多包装产品,应选择最容易产生变化的规格和包装样品进行试验。模拟临床使用方法和环境,考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货架期标准一致,包括样品的物理、化学、生物学性质。注意考察时间应足够长。