制剂工艺研究的一般原则有哪些?

制剂工艺研究的一般原则为:

1.制备工艺的选择。在选择适宜剂型的基础上,应综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素,来选择适宜的制备工艺。

(1)应考虑剂型的因素。制备工艺是基于具体剂型的,通过对所选剂型常用制备工艺的分析,并结合药物的特点,选择适宜研究新工艺。制备工艺的设计和选择还应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。

如片剂的常用制备工艺有:

①湿法制粒工艺:最常有的片剂制备工艺,但不宜用于对湿热不稳定的药和。

②干法制粒工艺:有于热敏性物料及遇水易分解的药物。

③直按压片:工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物,但对物料的流动性、可压性要求高

④干式颗粒压片:对湿热敏感不宜制粒,且压缩成型性差的药物,了可用于含药较少物料。

⑤双层片:用于复方制剂、缓控释制剂。

胶囊剂的常用制备工艺有:

①粉末直接填充。

②颗粒填充。

③小丸填充。

(2)根据药物的理化性质。选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。如具有多晶型现象的药物,且晶型影响药物的稳定性和/或生物利用度,制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。

遇湿、热不稳定的药物,制备工艺应尽量避免水分、温度的影响。

(3)兼顾拟达到的 质量指标。拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。如:制备零级缓控释制剂,目前常用的亲水凝胶骨架片工艺较难达到质量要求,但若采用渗透泵技术就会有较大的技术优势,较易达到各项质量指标的要求。

2.工艺参数的确定。基本的制备工艺选择确定后,应结合药物的理化性质、制剂设备等因素,通过试验研究确定具体的工艺参数。

常见的工艺参数有:

①药物粉碎的具体方法,粒度要求;

②药物与辅料的混合方法,采用的设备、混合时间;

③片剂湿法制粒时黏合剂的加入量 及加入方法;

④湿颗粒的干燥温度及时间;

⑤片剂片压力;

⑥包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间;

⑦注射剂的灭菌温度及时间;

3.工艺的验证。制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产,如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品,工艺是否稳定,是否可控等。

(1)工艺研究阶段的验证。工艺研究阶段验证的目的是为了保证生产过程中药品的质量及其重视性。研究重点为:确定影响制剂生产的关键环节和因素,并建立生产过程的控制指标和工艺参数。

下面为制剂基本的评价项目:

片剂:外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、有关物质、含量、颗粒流动性(休止角)量均匀度(小剂量片剂)

胶囊剂:外观、内容物的流动性(休止角)、溶出度或释放度、含量均匀度(小剂量胶囊)、有关物质、含量

颗粒剂:性状、粒度、溶也度、有关物质、含量、溶化剂、干燥失重

注射剂:外观、色泽、澄明度、PH、渗透压、含量、有关物质

滴眼剂:溶液型:性状、可见异物、PH、渗透压、含量、有关物质

混悬型:性状、沉降体积比、粒度、渗透压、再分散性(多剂量产品)、PH、有关物质、含量

软膏剂、乳膏剂:性状、粒度(混悬型)、粘度、有关物质、含量

口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂:

溶液型:性状、色泽、澄清度、PH、有关物质、含量

混悬型:性状、沉降体积比、PH、再分散性(多剂量产品)、干燥失重(干燥悬剂)

乳剂型:性状、有关物质、含量、含量均匀度

贴剂:性状、剥脱力、粘附力、透皮速率、释放度、有关物质、含量

凝胶剂:性状、PH、粒度(混悬型)、含量、有关物质、含量

栓剂:外观、融变时限、溶出度或释放度、含量、有关物质

主要的工艺参数为:

①溶剂配比及溶解方法

②混合泵流速、混合比率、滤膜张数、滤膜孔径对脂质体粒径的影响

③挤压器个数对系统压力的影响

④循环泵的转速、柱压对超滤速度的影响

⑤洗液体积对溶剂的残留的影响

(2)放大生产对工艺的验证。放大生产工艺的验证是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段;药品工业化生产的重要基础;也是制剂工艺进一步完善和优化的途径。

研究中应注意以下事项:对数据的详实记录和积累;关注前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别,如这些差别可能影响制剂的性能,则需要考虑进行进一步研究或改进。