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分子模拟计算服务应用各种计算工具和资源,帮助课题组解决新药研发过程中的各种问题,如生物活性、选择性以及代谢稳定性等。 基于结构的药物设计
基于配体的药物设计
药物代谢和类药性质的计算
服务内容1:蛋白三维结构建模-同源建模或从头建模 目前的获得蛋白结构的方式主要有三种:X-ray,NMR和电镜。如果实验室没有此条件,计算机模拟手段可以解决未知蛋白的三维空间结构,为您的课题提供助力;也可以通过同源建模或者从头建模方式计算获得空间三维结构,便于后期药学、分子生物学等课题的开展。同源建模Homology modeling是利用已知的蛋白质三级结构为参照,分析氨基酸序列相近的新蛋白的三级结构的技术。给定氨基酸序列,通过Modeller等建模软件获取蛋白质建模三维结构,并通过分子动力学分析获取初步的可靠蛋白结构。若同源相似性较低的蛋白,可以通过从头建模Rosetta软件进行预测蛋白三维结构。
图1:计算模拟预测水母状蛋白结构
图2:计算模拟预测单链DNA适配体结构 蛋白,DNA及RNA三维结构的预测为临床医生,药物设计进行分子生物学的研究提供了前提,一方面从结构角度了解生物大分子结构性质,另一方面便于后续进行分子对接,分子动力学等研究开展,进而辅助实验的进行及文章的发表。 服务内容2:药物分子对接计算-药物与蛋白、DNA、RNA等结合 分子对接是依据配体与受体作用的“锁-钥原理”,计算模拟分子配体与受体生物大分子相互作用的方法。分子对接主要分为“蛋白质-小分子”、“DNA-小分子”、“RNA-小分子”对接。药物小分子可以通过Autodock,Vina等软件与以上生物大分子进行对接能量分析,评估不同小分子配体与靶点蛋白的结合能力,从计算机模拟角度进行构效关系分析,并预测结合位点,辅助设计蛋白结构突变及进行药物小分子结构改造。
图3:人血清白蛋白-小分子对接
图4:计算预测药物与蛋白的结合位点示意图
图5:计算预测药物与蛋白的结合位点示意图 服务内容3:大分子对接-蛋白-蛋白结合,蛋白-DNA及蛋白-RNA等结合预测 分别采用HEX,ZDOCK,Rosetta等软件进行蛋白-蛋白对接,蛋白-DNA等对接,验证免疫共沉淀,GST-pull down等实验结果,并合理推测结合位点,并考察蛋白之间结合稳定性及残基能量贡献,为实验后续结构突变改造提供指导,为文章的写作锦上添花。
图6:蛋白-蛋白对接预测结合位点及结合方式 服务内容4:分子动力学模拟-蛋白结构优化,结合自由能计算等 通过分子动力学等方法,模拟蛋白,DNA及RNA等分子在不同温度,PH值,电压等各种条件下结构变化,预测不同分子间结合自由能,分析药物结合大分子后对其二级结构的影响,从而多角度阐述生物结构变化所导致的变化状况,阐明人体生物致病等生物性状机理。
图7:不同温度下蛋白结构稳定性考察
图8:不同甲醇浓度下蛋白RMSF分析 分子动力学可以预测药物对蛋白二级结构影响,不同突变体影响结构的稳定性,蛋白与蛋白结合自由能分析等,在临床、药学及分子生物学领域起到重要作用,辅助课题的研究开展。 服务内容5:计算机辅助药物筛选&药物设计 利用Vina模拟计算软件,结合ZINC等化合物数据库,通过大规模计算虚拟筛选,分析数据库中可能潜在的结合力较高的化合物,致力于提供出色的计算机辅助药物设计支持和服务,缩短新药研发时间,为各类药物靶标提供设计解决方案。 通过与蛋白质三维结构模拟计算结合预测,彻底分析蛋白结合口袋周围理化性质、小分子结合口袋周围亲疏水作用性质、氢键作用、静电作用、范德华力作用等相互作用模式。 服务内容6:网络药理学技术服务 近年来,网络药理学成为研究中药学的重要技术手段,通过提取鉴定中药中的有效成分,通过反向找靶寻找活性成分的特定基因,通过PPI网络分析和GO富集(或者KEGG富集分析)寻找特定的信号通路,从而为抗肿瘤或者抗血压等疾病寻找理论依据,加之分子对接等模拟手段,可以让文章更为充实。
图:PPI作用图
图:GO富集分析 计算模拟内容: 1:蛋白,DNA,RNA三维结构预测 2:药物与蛋白,DNA,RNA等结合方式及结合位点预测 3:蛋白-蛋白,蛋白-DNA,蛋白-RNA等结合方式及结合位点预测 4:分子动力学分析药物蛋白结合,蛋白-蛋白等结合及结合自由能 5:反向或者虚拟筛选预测某些靶点蛋白的潜在药物分子结构 6:网络药理学技术分析 面向客户: 药物化学,药物研发,中药学,有机化学,临床医生,天然药化,生物化学,分子生物学,食品及环境科学等相关领域学术研究人员 上一篇药物化学 |
